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DFG project G:(GEPRIS)554852080
Klinische Relevanz axonaler NGF Signaltransduktion für Schmerzresolution nach medianer Laparotomie
| Coordinator | Dr. Michael Briese ; Professorin Dr. Nana-Maria Wagner |
| Grant period | 2025 - |
| Funding body | Deutsche Forschungsgemeinschaft |
| DFG | |
| Identifier | G:(GEPRIS)554852080 |
⇧ KFO 5001: Periphere Mechanismen von Schmerz und deren Rückbildung ⇧
Note: Chronifizierende Schmerzen stellen ein substantielles Problem im Gesundheitssystem dar. Speziell nach abdomineller Hernienchirurgie sind PatientInnen gefährdet, chronische Schmerzen zu entwickeln. Der chronische Schmerz nach chirurgischem Eingriff (Chronic postsurgical pain, CPSP) wird unter anderem durch Neuroinflammation und gestörte Wundheilung mit verursacht. Im Rahmen der Gewebeschädigung durch den chirurgischen Eingriff kommt es zur Freisetzung von Schmerz-stimulierenden Substanzen wie dem Nerve Growth Factor (NGF), welcher mit lokaler Entzündung und Schmerzsensibilisierung assoziiert ist. In FP1 fanden wir, dass NGF die Expression des Interleukin-7 (IL-7) kodierenden Gens in peripheren Nervenenden induziert. Präliminäre Daten deuten darauf hin, dass IL-7 neutrophile Granulozyten, welche den IL-7-Rezeptor (IL-7R) exprimieren, anlockt und sich vermehrt in Wunden nach Laparotomie findet. Im präklinischen Mausmodell fanden wir eine Laparotomie assoziiert mit einer Rekrutierung unreifer neutrophiler Granulozyten aus dem Knochenmark in die chirurgischen Wundränder. Wir formulierten daher die Hypothese, dass NGF IL-7 Freisetzung in peripheren Nervenendigungen induziert, was einen wesentlichen Mechanismus post-chirurgischer Neuroinflammation, Wundheilung und Schmerzpersistenz darstellt. Im Umkehrschluss stellt die Verminderung der Freisetzung von IL-7 aus peripheren Nervenendigungen eine potente Strategie zur Schmerzresolution nach chirurgischem Eingriff dar. Um diese Hypothese zu testen, werden wir die durch IL-7 induzierten Mechanismen der Akkumulation neutrophiler Granulozyten in chirurgischen Wunden nach medianer Laparotomie identifizieren. Wir werden die NGF-induzierte Freisetzung von IL-7 in peripheren Axonen sowie den IL-7 Signalweg in neutrophilen Granulozyten charakterisieren. Wir werden im Weiteren die NGF-induzierte IL-7 Sekretion in Wunden nach Laparotomie verifizieren und korrelieren mit Befunden zur Hyperalgesie der abdominalen Haut. Auch werden wir prüfen, inwiefern die Inhibition der IL-7/IL-7R Signaltransduktion die Akkumulation von neutrophilen Granulozyten sowie die Schmerzresolution nach chirurgischem Eingriff reduzieren kann. In Kollaboration mit Projekt Z werden wir schließlich die im präklinischen Mausmodell erhobenen Befunde korrelieren mit der IL-7/IL-7R Signaltransduktion und der CPSP Entstehung in einer Patientenkohorte nach medianer Laparotomie im Rahmen von Hernienchirurgie.