Record #333886 - iMPULSE

DFG project G:(GEPRIS)550824611

Signallipidkodierung der Bildung und Funktion von Präsynapsen in Gesundheit und Krankheit

Coordinator	Professor Volker Haucke, Ph.D.
Grant period	2024 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)550824611

Note: Die chemische Neurotransmission an Synapsen wird durch die durch ein Aktionspotenzial ausgelöste Fusion von mit Neurotransmitter gefüllten synaptischen Vesikeln (SVs) an spezialisierten Freisetzungsstellen in der aktiven Zone (AZ) vermittelt. Nach der exozytotischen Fusion werden die SVs durch kompensatorische Endozytose und Neubildung freisetzungskompetenter SVs recycelt. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass der exo-endozytische Zyklus von SV-Membranen mit der Phosphoinositid-Lipid-Signalgebung verbunden ist. Darüber hinaus haben wir eine wichtige Funktion für Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphat [PI(3,5)P2], ein seltenes endolysosomales Signallipid, das von PIKFYVE synthetisiert wird, bei der Präsynapsenbiogenese in sich entwickelnden Neuronen nachgewiesen. Wie genau signalgebende Phospholipide wie PI(3,5)P2 wirken, ist noch nicht vollständig geklärt. Jüngste Arbeiten haben Annexin A11 (ANXA11) als mutmaßliches PI(3,5)P2-Effektorprotein auf späten Endosomen oder Lysosomen in Axonen menschlicher Neuronen entdeckt. Es wurde festgestellt, dass ANXA11 eine Rolle bei der Bindung von membranlosen RNA-Granula an aktiv transportierte Lysosomen spielt, wobei es seine eigenen membranbindenden und phasentrennenden Eigenschaften nutzt. Dies erleichtert den effizienten Transport von RNA zu distalen Regionen des Neurons. Wir stellen die Hypothese auf, dass PIKFYVE über die Assoziation seines Lipidprodukts PI(3,5)P2 mit Annexinen (z.B. ANXA11) den axonalen Transport von RNA-Granula-assoziierten Lysosomen und anderen Arten von Lysosom-verwandten Organellen steuert, um die axonale und synaptische Funktion zu unterstützen und dadurch der axonalen Degeneration (z.B. bei ALS oder FTD) entgegenzuwirken. In dem vorgeschlagenen Verbundprojekt werden wir diese Hypothese auf mehreren Ebenen testen: Wir kombinieren CRIPSR/Cas9-basiertes Genome-Engineering in menschlichen Stammzell-abgeleiteten exzitatorischen Neuronen mit korrelativer Live-Licht- und Elektronenmikroskopie und quantitativer Proteomik, um das PIKFYVE-Interaktom, die Lokalisierung und die physiologische Regulation in menschlichen Neuronen zu entschlüsseln. Darüber hinaus integrieren wir Daten aus dem axonalen Ribosomen-Profiling und der Lyso-IP-basierten Proteomik, um die Auswirkungen von PIKFYVE KO auf den axonalen RNA-Transport und das axonale Translatom und Proteom zu bestimmen. Wir verwenden von Patienten stammende Motoneuronen, um zu analysieren, wie PIKFYVE zur ALS-Pathologie beiträgt. In parallelen Studien untersuchen wir die Rolle von ANXA11 beim PI(3,5)P2 abhängigen axonalen Transport von Lysosom-verwandten Organellen und assoziierten synaptischen Proteinen sowie bei der synaptischen Funktion. Wir gehen davon aus, dass unsere Studien bahnbrechende neue Erkenntnisse über die Rolle von PI(3,5)P2 und assoziierten Annexin-Proteinen bei der Kontrolle des axonalen Transports und der präsynaptischen Funktion bei Gesundheit und Krankheit liefern werden.

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Record created 2025-02-04, last modified 2025-02-09

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