Record #329569 - iMPULSE

DFG project G:(GEPRIS)545905905

Die Bedeutung einer gestörten intrazellulären Calcium Pufferung bei der Entstehung von Vorhofflimmern

Coordinator	Professor Dr. Wolfgang Niels Voigt
Grant period	2024 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)545905905

Note: In Deutschland leiden mehr als 2 Millionen Menschen an Vorhofflimmern (VHF), der häufigsten Herzrhythmusstörung. Aktuelle pharmakologische Konzepte zur Rhythmuskontrolle basieren immer noch auf Verwendung klassischer Antiarrhythmika mit eingeschränkter Effektivität und z.T. lebensbedrohlichen Nebenwirkungen. Es ist allgemein akzeptiert, dass eine gestörte intrazelluläre Ca2+-Homöostase eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des Vorhofflimmerns spielt. Dabei ist wichtig zu beachten, dass nur etwa 1 % des zytosolischen Ca2+ in freier Form vorliegt, während der Rest an intrazelluläre Ca2+-Puffer gebunden ist. Daher ist es nicht verwunderlich, dass schon kleine Veränderungen in der intrazellulären Ca2+-Pufferkapazität große Auswirkungen auf die freie zytosolische Ca2+-Konzentration und die Entstehung von Arrhythmien haben. Kardiales Troponin C (cTnC) ist einer der wichtigsten zytosolischen Ca2+-Puffer und unsere Vordaten sowie Veröffentlichungen anderer Gruppen zeigen eine deutliche Abnahme der cTnC Expression in atrialen Herzmuskelzellen bei VHF. Wir vermuten daher, dass die Ca2+-Pufferkapazität bei Patienten mit VHF reduziert ist und zum Aufrechterhalten der Arrhythmie beiträgt. Wir planen wir die reduzierte Ca2+-Pufferkapazität und deren Auswirkungen auf die atriale Arrhythmogenese zu untersuchen und darauf aufbauend neue therapeutische Konzepte zu entwickeln. Wir planen die Untersuchung von atrialen Kardiomyozyten von Patienten mit VHF, die im Rahmen von Bypassoperationen gewonnen werden. Weiterhin konnten wir ein cTnC knock-down Model in atrialen Kardiomyozyten etablieren, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenziert wurden. Hiermit werden wir die Bedeutung von cTnC für die intrazelluläre Ca2+ Homöostase und zelluläre Elektrophysiologie untersuchen. Zusätzlich werden wir engineered heart muscle (EHM) Modelle, in vitro Mausmodelle und ein Schweinemodell für VHF nutzen, um die Bedeutung einer gestörten atrialen Ca2+ Pufferung bei der Entstehung von Arrhythmien auf Gewebe- und Organebene zu zeigen. Mit Hilfe von Proteomanalysen unserer Modelle werden wir unsere Vordaten verifizieren und Veränderungen der Expression kontraktiler Proteine mit klinischen Patientendaten und experimentellen Daten verknüpfen. Schließlich werden wir untersuchen, ob eine Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Pufferung, z.B. durch Ca2+-Sensitizer, eine potentielle Strategie zur Therapie von Vorhofflimmern darstellt. Zusammenfassend werden unsere Experimente neue Erkenntnisse zu Mechanismen und Auswirkungen einer gestörten Ca2+-Pufferung bei VHF auf molekularer, zellulärer und Organ-Ebene liefern. Wir nutzen Modelle, die eine gute Translation der Ergebnisse in die Klinik versprechen. Das Forschungsvorhaben soll die Grundlage bilden, um die Modulation der intrazellulären Ca2+-Puffer als potentielles neues Therapiekonzept bei AF zu etablieren.

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Record created 2024-08-26, last modified 2024-09-27

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