Record #250159 - iMPULSE

DFG project G:(GEPRIS)493617395

Funktionelle und strukturelle Prinzipien des MoxR/VWA Chaperon-Systems für die Erkennung und Modifizierung von Zielproteinen.

Coordinator	Dr. Maximilian Kahle
Grant period	2022 - 2025
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)493617395

Note: Die Umwandlung von chemischer Energie in mechanische Arbeit durch molekulare Motoren ermöglicht zahlreiche fundamentale Prozesse in der Zelle, wie z.B. die DNA-Transkription und den Abbau von Proteinen oder Protein-Komplexen. AAA+ ATPasen sind molekulare Motoren, die zahlreich in allen drei Domänen des Lebens vertreten sind. MoxR AAA+ ATPasen stellen eine neue Gruppe von Chaperonen dar, die beim Zusammenbau von Proteinen und am Einbau von Kofaktoren beteiligt sind. Es ist auffällig, dass viele MoxR-Proteine genetisch mit Von-Willebrand-Faktor A (VWA)-ähnlichen Proteinen assoziiert sind und eine Zusammenarbeit beider Proteine ist wahrscheinlich. Die Funktionsweise von MoxR-Proteinen ist weitgehend unbekannt und experimentelle Daten diesbezüglich sind kaum verfügbar. Kürzlich wurde gezeigt, dass das MoxR-Protein NorQ in Paracoccus denitrificans den Einbau eines Eisen-Kofaktors in die Stickstoffmonoxid-Reduktase (cNOR) ermöglicht. cNOR katalysiert einen Teilschritt der bakteriellen Denitrifikations-Kette und der derzeit vorgeschlagene Mechanismus von NorQ ist hauptsächlich spekulativer Natur. Es wurde gezeigt, dass das assoziierte VWA-Protein (NorD) am Vorgang beteiligt ist und einen Proteinkomplex mit NorQ bildet. Weitere Studien unterstützen einen Mechanismus, in dem MoxR- und VWA-Proteine kooperieren und geben Hinweise auf eine generelle Funktion in der Biogenese von vielen Enzymen einschließlich Rubisco, Komplex I der Atmungskette, Fumarat-Reduktase, CO-Dehydrogenase und Methanol-Dehydrogenase. Das Ziel dieses Vorhabens ist es, die grundlegenden strukturellen und funktionellen Eigenschaften des MoxR/VWA Chaperon-Systems eingehend zu charakterisieren. Dazu werden wir vier verschiedene MoxR/VWA-Proteinpaare exprimieren, darunter NorQD, welches als Haupt-Modellsystem dienen wird. Die 3D-Struktur der isolierten Chaperone, allein oder im Komplex mit dem entsprechenden Ziel-Protein, soll mittels Kryo-Elektronenmikroskopie aufgeklärt werden. Auf Basis der strukturellen Daten werden wir anschließend mittels zielgerichteter Mutagenese und in Kombination mit verschiedenen enzymkinetischen Methoden den allgemeinen Mechanismus dieser Chaperone eingehender untersuchen. Wir erwarten, dass diese Studie neue Prinzipien offenlegt, wie es der Zelle gelingt, Kofaktoren effizient in eine Vielzahl unterschiedlicher Enzyme einzubauen. Im Speziellen können wir auch an der Aufklärung des bislang unbekannten Mechanismus beitragen, wie Eisen-Kofaktoren ohne Häm-Gerüst in Metalloproteine eingebaut werden. Für die Entwicklung und Produktion neuartiger Biokatalysatoren, z.B. für die chemische Industrie, wird es essentiell sein, die grundlegenden Mechanismen der Biogenese von Metalloproteinen besser zu verstehen. Da viele MoxR/VWA-Proteinsysteme mit Proteinen der bakteriellen Atmungskette interagieren, sind diese Chaperone darüber hinaus ein möglicher Angriffspunkt für neuartige und dringend benötigte Antibiotika.

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Record created 2023-01-20, last modified 2025-05-27

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