Record #248518 - iMPULSE

DFG project G:(GEPRIS)467458564

Aktive Zöliakie als Trigger für kardiovaskuläre Erkrankungen: Untersuchung der zugrundeliegenden Mechanismen und möglicher neuer therapeutischer Ansätze

Coordinator	Professor Dr. Detlef Schuppan ; Dr. Sebastian Steven
Grant period	2021 - 2025
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)467458564

Note: Mit einer Prävalenz von 1-2% in den meisten Länder der Welt ist die Zöliakie eine häufige Autoimmunerkrankung, die durch Glutenproteine aus der Nahrung hervorgerufen wird . Immunogene Glutenpeptide werden inkomplett verdaut, erreichen die Lamina propria des proximalen Dünndarms, werden dort von HLA-DQ2 oder -DQ8 Molekülen auf Antigen präsentierenden Zellen gebunden und aktivieren damit CD4+ T Zellen und intraepitheliale Lymphozyten (IEL). Die Folge ist eine chronische Entzündung des Dünndarms mit Atrophie der resorptiven Villi, häufig eine Malabsorption und extra-intestinale Entzündungen. Jüngste klinische Studien zeigen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei unbehandelten Zöliakiepatienten. Ein Zusammenhang zwischen den entzündlichen Prozessen im Darm und der Gefäßwand liegt hier nahe, ist allerdings bisher mechanistisch nicht erforscht. Mögliche pathophysiologische Verbindungen und somit auch nutritive und pharmakologische Angriffspunkte sind die Wanderung aktivierter Entzündungszellen aus dem Darm in die Peripherie, Veränderungen des intestinalen Mikrobioms und der durch das jeweilige Mikrobiom generierten immunaktiven Metabolite, sowie durch die Entzündung oder das Mikrobiom induzierte körpereigene Mediatoren und Hormone. Zu letzteren könnte das Peptidhormon Glukagon-like peptide-1 (GLP-1) gehören, für das gezeigt werden konnte, dass IEL die Bioverfügbarkeit von GLP-1 regulieren und ein Mangel an nativem GLP-1 im Tiermodell pro-atherosklerotisch wirkt. GLP-1 selbst ist ein im Dünndarmepithel gebildetes Peptidhormon mit anti-inflammatorischen Eigenschaften, welches zudem die Insulinfreisetzung aus pankreatischen Betazellen steigert und dessen Analoga deshalb erfolgreich in der Therapie des Diabetes Mellitus Typ 2 (T2DM) eingesetzt werden. In der LEADER Studie konnte gezeigt werden, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in T2DM Patienten durch GLP-1-Analoga signifikant gesenkt werden konnte. Wir planen, ein von uns optimiertes Mausmodell (non obese diabetic (NOD) mice, transgen für das humane HLA-DQ8 auf dem Maus-MHCII0 Hintergrund; mit oraler Sensibilisierung gegen Glutenpeptide und Adjuvantien) einzusetzen. Unter glutenhaltiger Diät entwickeln diese Tiere ein klassische mittelgradige Zöliakie. Anhand dieses Modells sollen 1. die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen Zöliakie und kardiovaskulärer Erkrankung erstmals untersucht werden, und 2. neue therapeutische Ansätze, wie GLP-1-Analoga und intestinale mikrobielle Metabolite zur Behandlung der Zöliakie und ihrer Folgen auf das kardiovaskuläre System untersucht werden.

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Record created 2023-01-20, last modified 2025-10-08

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