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DFG project G:(GEPRIS)428817542
ImmunoStroke: Mikroglia-vermittelte Kontrolle der Angiogenese und mikrovaskulären Integrität nach Schlaganfall
| Coordinator | Professor Dr. Matthias Gunzer ; Professor Dr. Dirk M. Hermann ; Dr. Peter Ludewig |
| Grant period | 2019 - |
| Funding body | Deutsche Forschungsgemeinschaft |
| DFG | |
| Identifier | G:(GEPRIS)428817542 |
⇧ FOR 2879: ImmunoStroke: Von der Immunzelle zur Schlaganfallregeneration ⇧
Note: In diesem Projekt wird die Hypothese untersucht, dass Mikroglia die zerebrale Mikrovaskulatur schützt, indem sie die mikrovaskuläre Integrität fördert und eine Leukozyteninfiltration des Gehirns über Mechanismen hemmt, welche zumindest teilweise von ApoE abhängig sind. Zur Untersuchung dieses Konzepts werden Mäuse einer transienten Okklusion der mittleren Zerebralarterie (tMCAO) ausgesetzt, einem klinisch relevanten Modell für Ischämie/Reperfusionsschäden. Gleichzeitig wird bei diesen Mäusen die Mikroglia-Aktivierung entweder durch Inhibitoren des Kolonie-stimulierenden Faktor-1-Rezeptors (CSF1R) gehemmt oder durch Clozapin-N-Oxid bei Cx3cr1CreER-hM3Dq-DREADD-Mäusen bzw. durch die Verabreichung des TREM2 Antikörpers 4D9 bei Wildtyp-Mäusen stimuliert. Mit Hilfe von Cx3cr1creERT2ApoEflox/flox-Mäusen, in denen ApoE selektiv in Mikrogliazellen fehlt, werden wir die Rolle von mikroglialem ApoE bei der Vermittlung mikrovaskulärer und hirnparenchymatöser Reaktionen aufklären. Endotheliale Transkriptomanalysen werden es ermöglichen, mikrovaskuläre Genexpressionssignaturen als Reaktion auf mikrogliale Deaktivierung oder Überaktivierung zu verstehen, während der mikrovaskuläre Umbau und mögliche Angiogenese mit einer Kombination aus in vivo-Magnetresonanztomographie (MRI)/ Magnetpartikel-Imaging (MPI) und ex vivo-3D-Lichtblatt-Fluoreszenzmikroskopie (LSFM) untersucht werden. Entzündungsreaktionen im Gehirn werden mittels Durchflusszytometrie analysiert. Anhand von Slco1c1-icre/ERT21Mrks Kdrtm2Sato-Mäusen, in denen der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (VEGFR2) selektiv in zerebralen mikrovaskulären Endothelzellen fehlt, werden wir den Beitrag der postischämischen Angiogenese zum Umbau des Hirnparenchyms und zur neurologischen Erholung untersuchen. Unsere übergreifende Hypothese ist, dass die Erhaltung der mikrovaskulären Integrität bei Aktivierung der Mikroglia das Gleichgewicht des Immunsystems in Richtung eines entzündungshemmenden Zustands verschiebt, der langfristiges neuronales Überleben, erfolgreichen Gehirnumbau und neurologische Erholung ermöglicht. Im Gegensatz dazu begünstigt die Deaktivierung der Mikroglia einen proinflammatorischen Zustand, der sekundäre neurodegenerative Prozesse fördert.