Record #230772 - iMPULSE

DFG project G:(GEPRIS)235216075

Angeborenes Immunsystem bei altersabhängiger Makuladegeneration: Inflammasom- und Mikroglia-Aktivierung verbunden mit oxidativer Schädigung

Coordinator	Professor Dr. Tim Ulrich Krohne ; Professor Dr. Thomas Langmann
Grant period	2013 - 2024
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)235216075

Note: Altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache für Erblindung in allen Industriestaaten. Die Erkrankung manifestiert sich als zunehmende Funktionsstörung und Degeneration des retinalen Pigmentepithels (RPE) mit sekundärem Verlust der Photorezeptoren. Die Pathogenese der AMD ist bisher nicht vollständig verstanden. Eine zentrale Rolle spielen eine oxidative Schädigung des RPE, Lipofuszinakkumulation innerhalb der RPE-Zellen, eine chronische Aktivierung des angeborenen Immunsystems auf Ebene des RPE und schließlich die RPE-Degeneration. Unser vorheriges DFG-gefördertes Projekt (KR 2863/7-1) hat eine Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in RPE-Zellen als neue molekulare Verbindung zwischen lipofuszinvermitteltem photooxidativem Schaden, Aktivierung des angeborenen Immunsystems und RPE-Zelldegeneration identifiziert. Insbesondere konnten wir zeigen, dass es durch Lipofuszinphototoxizität vermittelte Schädigung der lysosomalen Membranen zu einer Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms kommt. Die resultierende Zytokinfreisetzung erfolgte überwiegend zur apikalen (neuroretinalen) Seite des RPE und induzierte in vitro die Aktivierung und Rekrutierung von Mikrogliazellen.In dem beantragten Folgeprojekt planen wir, unsere In-vitro-Ergebnisse in In-vivo-Versuchen zu bestätigen und Strategien zur pharmakologischen Hemmung der Inflammasomaktivierung im RPE zu untersuchen. Dabei streben wir die Erreichung von drei spezifischen Zielen an: Für Ziel 1 werden wir das Modell der lichtinduzierten Netzhautdegeneration (LIRD) auf Abca4- und Nlrp3-Einfach- und -Doppel-Knockout-Mäuse anwenden, um eine Inflammasomaktivierung durch lipofuszinvermittelten photooxidativen Schaden in RPE-Zellen in vivo nachzuweisen. Für Ziel 2 werden wir diesen Mausmodell verwenden, um die Reaktivierung und Rekrutierung von Mikrogliazellen infolge der Inflammasomaktivierung detailliert in vivo zu untersuchen. Für Ziel 3 werden wir zwei neue therapeutische Strategien, deuterierte mehrfach ungesättigte Fettsäuren (Retrotope, Los Altos, California) und Small molecule-basierte NLRP3-Inhibitoren (IFM Therapeutics GmbH, Bonn), auf ihre Fähigkeit untersuchen, die Inflammasomaktivierung in RPE-Zellen und deren sekundäre Effekte zu unterdrücken. Wenn sich diese Substanzen in vitro als wirksam erweisen, planen wir zukünftige Projekte zu ihrer weiteren präklinische Untersuchung in unseren Mausmodellen und schließlich zu ihrer klinischen Evaluierung in einem Investigator-initiated trial.Das beantragte Projekt wird sich mit grundlagenwissenschaftlichen und translationellen Aspekten der AMD-Forschung befassen und dabei sowohl neue Einblicke in die Immunprozesse der AMD-Entstehung, als auch präklinische Daten zu neuen pharmakologischen Substanzen für die therapeutische Hemmung dieser Mechanismen liefern. Diese Ergebnisse werden das Verständnis der Pathogenese der AMD verbessern und zur Identifizierung neuer Behandlungsansätze für zukünftige klinische Studien bei AMD beitragen.

Recent Publications

There are no publications

Record created 2023-01-20, last modified 2024-09-27

Similar records

Rate this document:

(Not yet reviewed)

Add to personal basket
Export as Author List with IDs BibTeX (UTF-8), EndNote XML, EndNote Text, RIS, MARC, Print MARC, MARCXML, DC,
Request correction
Submit fulltext

guest :: login iMPULSE
		Search		Submit		Personalize Your alerts Your baskets Your searches		Help